Forskningsnytt: Celleterapi ved Parkinsons & siRNA Lipidbehandling
Celleterapi ved Parkinsons sykdom: første kliniske fase I-resultater
Illustrasjon: Elsai Mousavi
Tekst: Amir Elsais
Parkinsons sykdom er en progressiv nevrodegenerativ sykdom karakterisert av tap av dopaminproduserende nevroner i hjernen, beliggende i substantia nigra pars compacta. Resultatet er redusert dopaminerg signalering i basalgangliene, som forårsaker motoriske symptomer som rigiditet, bradykinesi og tremor. Dagens behandling er hovedsakelig symptomatisk, gjennom medikamenter som levodopa og dopaminagonister. Selv om disse gir god effekt tidlig i sykdomsforløpet, utvikler likevel flere pasienter motoriske fluktuasjoner og dyskinesier over tid. Videre løser ikke de symptomatiske medikamentene den underliggende problematikken som nettopp omhandler nevrodegenerasjon. Dette har ført til økende interesse for cellebaserte terapier, med mål å erstatte tapte dopaminfrigjørende nevroner og potensielt gjenopprette fysiologisk dopaminsignalering i basalgangliene.
Dopamin er en sentral nevrotransmitter i reguleringen av motorisk kontroll i basalgangliene. Når dopamin frigjøres i striatum, stimulerer det D1-reseptorer i den direkte banen, noe som fremmer initiering og gjennomføring av bevegelser. Samtidig hemmer dopamin D2-reseptorer i den indirekte banen, som normalt virker bevegelseshemmende. Gjennom denne dobbelte effekten fører dopamin til en balansert regulering av motorisk aktivitet, noe som er avvikende hos Parkinsons pasienter.
I april 2025 publiserte Nature den første-i-menneske fase I-studie som undersøkte transplantasjon av dopaminerge nevroprogenitorceller differensiert fra humane embryonale stamceller hos pasienter med Parkinsons sykdom (1). Studien undersøkte om slike celler trygt kan transplanteres i hjernen og potensielt bidra til å erstatte tapte nerveceller. I motsetning til tradisjonelle behandlinger, som hovedsakelig er symptomlindrende, forsøkte forskerne her å gjenopprette selve dopaminsystemet. De transplanterte cellene var utviklet for å modne til dopaminproduserende nevroner som kunne implementeres i hjernens nettverk.
Studien inkluderte 12 Parkinsons pasienter med betydelige kliniske dyskinesier. Deltakerne ble inndelt i to grupper, der fem pasienter mottok en lav dose og syv pasienter mottok en høy dose av cellene. Alle deltakerne fikk bilateral stereotaktisk injeksjon av kryopreserverte dopaminerge nevroprogenitorceller i putamen.
Før behandling ble det gjennomført kliniske vurderinger av Parkinson-symptomer, samt MR-og PET-skanninger for å etablere et utgangspunkt for senere sammenligning. På dag 0 ble cellene transplantert ved hjelp av stereotaktisk kirurgi, hvor dopaminerge nevroprogenitorceller ble tilført bilateralt i putamen. Etter inngrepet mottok pasientene immunosuppressiv behandling i omtrent ett år for å redusere risikoen for avstøtning av de transplanterte cellene.
Deretter ble pasientene fulgt opp regelmessig i løpet av det første året for å overvåke helsetilstanden, mulige bivirkninger og endringer i motoriske symptomer. Ved 12 måneder ble sikkerhet og toleranse for behandlingen vurdert som studiens primære endepunkt. Dette innebærer at forskerne hovedsakelig undersøkte om behandlingen var trygg å gi til pasienter, ved å registrere eventuelle alvorlige bivirkninger, kirurgiske komplikasjoner, immunreaksjoner eller andre uønskede hendelser knyttet til transplantasjonen. Toleranse refererer til hvor godt pasientene håndterte behandlingen over tid, inkludert om immunosuppressiv behandling og selve transplantatet kunne opprettholdes uten betydelige negative effekter. Videre oppfølging ved 18 måneder inkluderte blant annet PET-skanninger for å undersøke om de transplanterte cellene overlevde og produserte dopamin i hjernen. Disse undersøkelsene ga også informasjon om eventuelle endringer i dopaminaktivitet og mulige kliniske forbedringer i pasientenes motoriske funksjon.
Resultatene viste at transplantasjonen generelt var godt tolerert. Ingen av deltakerne utviklet tumorer eller andre alvorlige komplikasjoner knyttet til de transplanterte cellene i løpet av oppfølgingsperioden, noe som var et viktig sikkerhetsmål i studien. Motoriske symptomer ble evaluert ved hjelp av MDS-UPDRS Part III, en klinisk skala som måler blant annet tremor, rigiditet og bradykinesi, hvor lavere score indikerer bedre motorisk funksjon. Samtidig viste flere av pasientene stabilisering eller forbedring i motoriske symptomer etter transplantasjonen. I tillegg rapporterte forskerne en reduksjon i daglig “off-time”, som er perioder der symptomene forverres. Dette tyder på at pasientene opplevde lengre perioder med bedre motorisk kontroll i løpet av dagen. Videre viste PET-skanninger økt dopaminopptak i putamen ved 18 måneder hos flere av pasientene. Dette viser en viss indikasjon på at de transplanterte cellene overlevde i hjernen og bidro til økt dopaminfrigjøring.
Samlet sett tyder resultatene på at transplantasjon av stamcelle-avledete dopaminerge nevroprogenitorceller kan være en trygg metode for å gjenopprette dopaminsystemet hos pasienter med Parkinsons sykdom. Selv om studien først og fremst var designet for å undersøke sikkerhet og ikke nødvendigvis effekt, indikerte både kliniske skalaer og PET-skanner potensielle tegn til funksjonell forbedring hos enkelte pasienter. Disse funnene kan dermed støtte videre forskning på implantasjon av celler som en mulig sykdomsforebyggende behandling. Det skal igjen vektlegges at studien kun er i fase 1 som vil si at det er en fersk klinisk studie der behandlingsforløpet testes på mennesker. Meningen er at det skal brukes lite antall deltakere uten kontrollgruppe for å først sjekke trygghet og toleranse fremfor selve behandlingseffekten.
En ny æra i lipidbehandling: kan siRNA senke risiko for hjerte- og karsykdom?
Tekst: Amir Elsais
Hjerte- og karsykdom er den ledende dødsårsaken globalt, til tross for betydelige fremskritt innen forebyggings- og behandlingsmedisin. Tradisjonelle risikofaktorer som LDL-kolesterol, hypertensjon og røyking er godt etablerte, og dagens behandling retter seg primært mot disse årsakene. Imidlertid finnes det også genetisk bestemte risikofaktorer som i mindre grad er tatt hensyn til av dagens farmakologi og medisinsk behandling. Lipoprotein(a), ofte forkortet til Lp(a), er en slik faktor. Forhøyede nivåer av Lp(a) har vist seg til å henge sammen med økt risiko for blant annet aterosklerose, hjerteinfarkt, hjerneslag og aortastenose, og nivåene er i stor grad arvelige. I motsetning til LDL-kolesterol har det lenge manglet gode behandlingsmuligheter for å redusere nivået av lipoproteinet. Derfor har Lp(a) blitt et viktig fokusområde i utviklingen av nye behandlinger innen hjerte- og karsykdom.
I mars 2025 ble det publisert en studie i The New England Journal of Medicine som undersøkte effekten av lepodisiran, et nytt small interfering RNA (siRNA)-basert legemiddel som er utviklet for å redusere nivåene av Lp(a) (2). Studien tar utgangspunkt i et medikament der man ikke påvirker lipider indirekte gjennom enzymer, men i stedet hemmer selve produksjonen av apolipoprotein(a) i leveren på genetisk nivå. Apolipoprotein(a) er en komponent i Lp(a). Lepodisiran virker ved å binde seg til mRNA som koder for apolipoprotein(a) og hemmer transkripsjon, som fører til redusert proteinsyntese. Resultatet førte til en betydelig reduksjon i sirkulerende Lp(a)-nivåer. Denne mekanismen skiller seg fra tradisjonelle lipidmodifiserende legemidler, som primært virker på kolesterolmetabolismen.
Studien var en fase 2, randomisert, placebokontrollert studie som inkluderte pasienter med forhøyede nivåer av Lp(a). Deltakerne ble randomisert til å motta ulike doser av lepodisiran eller placebo, gitt som subkutan injeksjon. Formålet med studien var å undersøke både effekt og sikkerhet, med særlig fokus på hvordan Lp(a)-nivåene endret seg over tid. Pasientene ble fulgt opp over flere måneder for å vurdere både varighet av effekt og eventuelle bivirkninger.
Resultatene viste en tydelig og vedvarende reduksjon i Lp(a)-nivåer hos pasientene som fikk lepodisiran. Effekten var doseavhengig, noe som betyr at høyere doser ga større reduksjon i Lp(a). Behandlingen kunne føre til opptil 90-94 % reduksjon av Lp(a)-nivåer sammenliknet med pasientens utgangspunkt før behandling. Et viktig funn var også hvor lenge effekten varte. Selv etter én enkelt dose forble Lp(a)-nivåene betydelig senket i flere måneder. Dette tyder på at legemiddelet har en langvarig virkning i kroppen. På bakgrunn av dette kan behandlingen potensielt gis mindre hyppig enn mange andre medisiner. Altså gir dette en klinisk fordel da det kan gjøre behandlingen enklere for pasientene og redusere behovet for hyppig oppfølging.
Det ble ikke observert alvorlige komplikasjoner knyttet til behandlingen og ble generelt godt tolerert av pasientene. De fleste bivirkningene var milde og besto hovedsakelig av reaksjoner på injeksjonsstedet, som for eksempel rødhet eller ømhet. Det ble heller ikke rapportert alvorlige bivirkninger direkte knyttet til behandlingen i løpet av studieperioden. Dette er viktige funn, særlig fordi RNA-baserte behandlinger tidligere har vært forbundet med bekymringer rundt immunreaksjoner og mulig toksisitet. Bruken av siRNA er et godt eksempel på hvordan moderne behandling i økende grad retter seg mot genetiske og molekylære mekanismer bak sykdom. Ved å påvirke spesifikke biologiske prosesser kan slike terapier gi en mer målrettet behandling som angriper selve problemet og ikke kun symptomene.
Samlet sett tyder resultatene på at lepodisiran effektivt kan redusere nivåene av Lp(a), som lenge har vært en vanskelig risikofaktor å behandle ved hjerte- og karsykdom. Det er viktig å påpeke at lepodisiran er utviklet av legemiddelindustrien og inngår i et kommersielt forskningsområde. Førsteforfatter Steven Nissen har flere økonomiske relasjoner knyttet til denne legemiddelindustrien, blant annet konsulentarbeid og forskningsstøtte fra studiens sponsor Eli Lilly and Company. Likevel kan man fortsatt argumentere for at studien virker metodologisk solid. Det henger sammen med at den er randomisert og placebokontrollert, i tillegg til å være publisert i et anerkjent tidsskrift. Samtidig bør resultatene vurderes med en viss varsomhet, siden studien baserer seg på indirekte mål for behandlingseffekt. Indirekte mål, som for eksempel nivået av et stoff i blodet som Lp(a), brukes som en indikator på sykdomsrisiko. Dette skiller seg fra kliniske endepunkter, som er faktiske hendelser som hjerteinfarkt eller død. Selv om slike indirekte mål kan gi nyttig informasjon, er det ikke alltid sikkert at endringer i disse fører til bedre kliniske utfall for pasientene. Dette må undersøkes videre i større fase 3-studier som ser ut til å være allerede i gang, ifølge National Institutes of Health (3).
Referanseliste:
Tabar V, Sarva H, Lozano AM, Fasano A, Kalia SK, Yu KKH, et al. Phase I trial of hES cell-derived dopaminergic neurons for Parkinson’s disease. Nature. 2025;641:978–983. doi:10.1038/s41586-025-08845-y
Nissen SE, Ni W, Shen X, Wolski K, Wang H, et al. Lepodisiran — a long-duration small interfering RNA targeting lipoprotein(a). N Engl J Med. 2025;392:1673–1683. doi:10.1056/NEJMoa2415818
ClinicalTrials.gov. Study of Lepodisiran (LY3819469) on major adverse cardiovascular events in adults with elevated lipoprotein(a) (NCT06292013). Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); 2024. Hentet fra: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06292013
